柳叶刀正式发文:确认世界上第2名治愈的HIV感染者
来源:科研共享联盟
已阅读: 528 次
时间:2020/3/12 12:03:28

2020 年 3 月 10 日,Ravindra K. Gupta 团队在《柳叶刀·艾滋病病毒》(Lancet HIV) 发表题为 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report 的研究 ,跟进了去年那位神奇的「伦敦病人」治疗最新进展。


在这项最新研究中,作者对患者病情改善的评估从长期缓解改为了治愈,并确认“伦敦病人”是世界上第 2 例被治愈的艾滋病患者


图源:Lancet HIV

这名来自伦敦的病人之前接受了干细胞移植手术;对该患者的长期随访表明,在停止抗HIV治疗30个月后:

◆ 其体内没有检测到有活性的HIV病毒;

◆ CD4细胞计数正常;

◆ 人体组织样本中,仍有HIV-1整合进去的DNA残留物。这些HIV病毒逆转录后留下的残留物,不太可能再复制出病毒。

◆ 患者99%的免疫细胞来源于捐赠者的干细胞,说明干细胞移植是成功的。


怎么治的


这次的治疗方法,与第一例被治愈的HIV感染者“柏林病人”所接受的类似。他们都接受了干细胞移植手术,干细胞来自携带抗HIV基因(CCR5-Δ32/Δ32)的捐献者。

理想情况下,移植的干细胞会在患者体内产生新的细胞,将患者的免疫细胞替换成捐献者的,从而使病毒无法在患者体内复制。

2011年,在治疗3.5年后,“柏林病人”被报道为第一例HIV治愈者。


柏林病人Timothy Brown(右)和他的医生Gero Hϋtter(左)| Photo by Robert Hood / Fred Hutch News Service


不过,这次的“伦敦病人”的治疗方案比“柏林病人”更简单一些。柏林病人经历了两轮干细胞移植,另外还进行了全身放疗以及一个化疗方案,后两者可以用来杀灭一切残存的HIV病毒。

而这次的“伦敦病人”,则经历了一次干细胞移植及一个低剂量化疗方案,没有进行全身放疗

2019年,研究者曾报道了“伦敦病人”的状况,表明其HIV感染情况有所缓解。这一次,在“伦敦病人”停止抗逆转录治疗29个月时,在检测多种样本后,研究人员认为,这位“伦敦病人”已经被治愈了



治疗结果如何


研究人员采集了患者的脑脊液、肠组织或淋巴组织,进行了非常敏感的病毒载量检测、CD4细胞计数检测,并评估了捐献者免疫细胞替换患者免疫细胞的程度;另外,停抗HIV药30个月时则对病人进行了血液病毒载量检测。

检测结果显示,无论是停止抗逆转录治疗29个月时的患者脑脊液、 精液、肠组织、淋巴组织样本,还是30个月时的血液样本,都没有检测到活病毒感染

同时,患者CD4细胞计数正常。HIV通过与人体细胞的CD4受体结合,进入CD4细胞从而造成破坏。CD4细胞数量是HIV感染程度的重要指标;其计数正常,表明移植过程使这类细胞有了良好的恢复——移植的抗HIV干细胞产生了新的CD4细胞,取代了患者体内原本的CD4细胞。

此外,患者99%的免疫细胞来源于捐赠者的干细胞,这也表明干细胞移植是成功的。不过,在某些组织(比如淋巴结)中,细胞比例是无法测量的,因而无法准确测量患者身体各个部位中来自供体干细胞的细胞比例。研究者使用模型分析,预测了两种情况下的治愈概率——如果患者身上的细胞80%来自移植,那治愈的可能性预计为98%;而如果有90%供体来源的细胞,治愈的可能性为99%。

另外,尽管患者体内没有检测到活病毒感染,但在组织样本中仍然有整合的HIV-1 DNA残留物,在第一位治愈的HIV患者中也发现了该残留物。论文作者建议将它们视为所谓的“化石”,因为这些DNA残留物不太可能复制病毒,也就不会带来危害。


“伦敦病人”被彻底治愈了吗


“伦敦病人”的恢复情况,佐证了干细胞移植方法对于HIV治疗的效果。

论文作者强调,与柏林病人的治疗方法相比,伦敦病人的治疗强度更低——只需进行一次干细胞移植(而不是两次),并且不需要全身照射——这表明,使用更少的药物治疗可以实现HIV的长期缓解

同时,对于最近利用CCR5基因进行基因编辑(贺建奎的“基因编辑婴儿”使用的就是CCR5基因)引发的讨论,论文作者迪米特拉·佩珀(Dimitra Peppa)表示,这项结果为未来利用CCR5基因治愈HIV的研究提供了借鉴意义:“伦敦和柏林病人就是在基因编辑之外,利用CCR5基因进行治疗的案例。当然,在把CCR5基因当做一种有效的HIV治疗手段之前,对于进一步的基因编辑研究,还有许多伦理和技术上的障碍尚待克服。”

然而,需要注意的是,这种治疗方法风险很高,而且仅仅是对于患有危及生命的血液恶性肿瘤的HIV感染者的最后一种治疗手段。目前,大多数HIV患者都可以用现有疗法来控制病毒,并有可能度过长寿、健康的一生,因此,对于那些正在接受成功的抗逆转录病毒治疗的HIV患者来说,这不是一种可以普遍使用的疗法

而且,作为第二例通过接受这项实验性疗法而痊愈的病人,“伦敦病人”仍然需要接受持续的检查与观测,以防止病毒再次感染。血液里没有检测到病毒感染,并不能代表患者被完全治愈了;HIV病毒的潜伏情况非常复杂,之前的密西西比婴儿就是在30个月都没有检测到病毒的情况下,其体内又重新出现了HIV病毒。

“伦敦病人”是不是彻底被治愈了,我们还尚不能完全确定——只有时间能给我们最后的答案。



关于柏林病人


1995 年,一位名叫蒂莫西・雷・布朗(Timothy Ray Brown)的男性被确诊患上艾滋病。艰难求生十一年后,可怜的布朗再被确诊为急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML),死神的镰刀终于挥向了这位苟延残喘的艾滋病病人。



在街头微笑的乐观的 Timothy

但布朗和他的医生并没束手就擒,来自柏林的医生 Gero Hütter 决定进行一次大胆的治疗,他从 60 名骨髓捐赠者中挑选出一名特殊的捐赠者,这名捐赠者携带 CCR5-Δ32 突变。

CCR5 此前被现北京大学邓宏魁教授证明是 HIV 病毒侵入 Τ 细胞的主要受体。有 1% 的欧洲人天生携带 CCR5-Δ32 的突变。后来的研究发现,这种突变让他们先天对 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。

邓宏魁教授此前相关论文,图源:Nature


布朗的骨髓移植手术非常成功,他的白血病也随即痊愈。更令人惊讶的是,他体内的 ΗΙV 病毒下降到了检测不到的水平,也无需再服用抗逆转录病毒(ART)来抑制 ΗΙV 病毒,布朗也存活至今。

在 2019 年 3 月 8 号以前,布朗被认为是世界上第一位也是唯一一位被治愈的艾滋病患者,也因此被称为「柏林病人」。

去年 3 月 8 号,剑桥大学的 Ravindra K. Gupta 教授带领团队在 Nature 发表了题为 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation 的论文 [1],让孤独的柏林患者有了陪伴。


图源:Nature